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莎普爱思当年评审内幕:争论非常激烈 相当一部分专家不认同

健康时报    编辑:宕兮    2017-12-13 10:55:42

徐瑶

“白内障,看不清,莎普爱思滴眼睛”,这句在屏幕上活跃已久的广告语,让白内障药莎普爱思家喻户晓。但最近,它引起专业人士的广泛质疑。

当年评审时,专家间争论非常激烈

“莎普爱思Ⅱ期申报时,当时争论非常激烈,相当一部分专家并不认同。”在莎普爱思事件持续发酵5天后,当年曾参加药品临床试验评审的专家、原中华医学会眼科学分会主任委员、国际眼科科学院院士赵家良教授12月6日接受健康时报采访时说。

莎普爱思,通用名为苄达赖氨酸(bendazaclysine),首先由Angelini制药集团于1983年在意大利上市。此后浙江莎普爱思药业在国内展开研制,并于1998年获得批准上市。2005年,经国家药监局审查转为非处方药。

然而近几年,不断有眼科医生提出质疑,理由是在全世界范围内治疗白内障唯一有效方法是手术,这几乎是眼科医生的共识。

“上世纪八九十年代,国内外眼科界对药物控制白内障十分感兴趣。”赵家良教授介绍说,白内障是致盲重要原因,医学界都在寻找是否有药物能在早期把病情控制住,或者延缓病情进展。当时有理论发现,莎普爱思这类醛糖还原酶抑制剂,能在一定程度上阻止白内障病情进展。

“据我所知,这个药当时在欧洲上市,没在美国上市,原因是疗效还不确切。我国有药厂联合科研单位开展临床研究,这种探索精神是好的。”赵家良教授说。

不过,这项临床试验评价指标中主观因素指标较多,被认为是有缺陷的。

判断白内障药有没有效,一是选择视力指标,观察用药后患者视力是否提高。二是晶体浑浊度指标,看浑浊度是否减轻。赵家良教授说,视力检查会受到检查时间、检查方法、受检者等多种因素影响,因此带有主观性,在评价白内障药物疗效时不能作为唯一或主要指标。晶状体浑浊度改变这一指标在评价白内障药物时更关键,但当时条件有限,评价晶体浑浊度变化难度很大。

在莎普爱思药业最近公开信息中,1995年原上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院等6家单位完成了Ⅱ期临床研究,结果显示:0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障发生及改善或维持视力有一定作用。1998年由北京同仁医院牵头,北京医科大学第三医院等17家医院进行了Ⅲ期临床试验,其总有效率为73.73%,与Ⅱ期临床结论相似。

事实上,莎普爱思Ⅱ期临床试验研究组1998年发表在《中国眼耳鼻喉科杂志》上的文章,已经探讨了该项临床研究局限性。研究者指出,“白内障药物疗效评价在国内目前条件下相当困难,主要缺乏客观指标。我们采用主诉视力及国际标准视力表视力均为主观指标,晶状体浑浊度变化虽是客观指标,但白内障是一个缓慢进展性疾病,晶状体浑浊度变化很难短期内通过裂隙等显微镜分辨。结果显示,无论是药用组、对照组,绝大部分患者晶体浑浊度无明显变化。”

CFDA:尽快启动临床有效性试验

基于当时有限的技术条件,在临床试验有一定理论依据,又确实看到好转的情况下,莎普爱思最终在争议中通过审评。但赵家良教授表示,技术在不断发展,现在已能准确测量晶体浑浊度变化,应该用这一客观指标对药品有效性进行重新评价。

针对质疑,国家食药监总局于12月7日傍晚迅速回应,要求企业尽快启动临床有效性试验,并于三年内将评价结果报总局药品审评中心。

“药监局的处理,我本人非常赞同。首先不可能轻易地将一个经过正常程序批准上市的药物取消,这是不合理的。但针对大家的怀疑,企业有必要拿出可靠的数据,来证明这一药物确实有效,否则就应当退市。”赵家良教授说。

CFDA所定的三年时间,他认为是合理的。首先临床试验需要近一年的筹备时间,包括制订试验方案、选择试验单位、招募患者等。同时,白内障病情发展慢,需要进行较长时间的观察。

北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣认为,“莎普爱思事件让我们再次意识到一个问题,即药品一致性评价的重要性。我国以前批的很多药品质量、疗效和安全性不过关,一个原因是过去的药品审核标准太低,药品研发和审批太粗放。这不单单是某个企业或产品的问题,而是历史性问题。”

国内最早质疑莎普爱思者、同济大学附属东方医院眼科主任崔红平认为,特殊的历史时期让莎普爱思临床试验存在漏洞。写临床试验报告的专家是很严谨客观的,但当时的条件没办法做客观评判,因此重视开展药物上市后四期临床试验评价很有必要。更进一步,国家应该健全上市药物重新评估制度,要有可操作性。

白内障药物都应重新评价

“其实不只莎普爱思,还有在我国已上市的进口药卡他林、卡林优,及国产药白内停等,也都存在疗效不确切的问题,这类白内障药都应该重新评价。如果没效果,就应当退市,否则是在浪费医疗资源。”赵家良教授直言:“现在白内障手术治疗发展非常迅速,我个人认为这类药没有多大前途。国家有关部门和药企应当有一个全面准确的判断。”

莎普爱思说明书中提到,适应症为早期老年性白内障。

然而,全世界范围内眼科医生已达成共识,治疗白内障唯一有效的方法是手术。

美国眼科学会(AAO)有关成人白内障的临床指南(2016)中明确写到:“目前,没有发现有药物可以消除现有的白内障或延缓进展。眼科医生应建议患者,使用白内障药物进行治疗是没有足够的证据的。”

国家卫计委旗下中国防盲致盲网刊载文章表示:“遗憾的是,迄今为止对白内障的治疗尚无特效药物。莎普爱思等眼药水,治疗早期或暂时不适宜手术的病人,但其确切疗效尚待总结研究。”

“正常情况下,人眼睛的晶状体非常透明,相当于照相机的镜头,人体通过它来看时间。而一旦发生浑浊,就像煮熟的蛋清,怎么可能逆转呢?”有医生这样比喻。

解放军总医院眼科主任李朝辉在2015年6月19日接受新华网采访时表示,治疗白内障的最新技术是超声乳化手术,用超声振动把白内障粉碎、乳化掉,再植入人工晶体。越在初期,白内障越容易被粉碎,时间拖得太久,周围组织损伤会更严重。

崔红平医生表示,临床上看到太多白内障患者,抱着“先用药延缓下,能用药就不做手术”的想法,一滴莎普爱思就是两三年,结果等到实在看不清了才找到医生。

白内障延误治疗,不仅影响手术效果,还可能出现激发青光眼等并发症。

研发投入仅为广告费用的11%

在此次舆论的激烈质疑声中,上市公司莎普爱思药业(603168)股票一路走低,面临空前的信任危机。

据了解,莎普爱思在上市之初为处方药,2004年转为非处方药。网络热传的文章中提出质疑,莎普爱思通过巨额广告费,“用各种广告轮番洗脑患者”。

在2014年4月莎普爱思首次公开发行股票的招股书里提到,公司获得国家二类新药证书与生产批件后,开始在医院市场推广该产品。由于早期白内障患者对自身病况认知度不高,求诊率很低,去医院就诊的绝大部分是较晚期的患者,医生一般建议以手术方式治疗,因此公司虽然尽力在医院推广,但市场效果未达到预期。转换为非处方药后公司开始尝试在药店渠道销售莎普爱思滴眼液。

受益于持续的广告投入,公司莎普爱思滴眼液产品的销售收入大幅增长,2011年~2013年的年均复合增长率为37.55%。

公司2014年的招股书显示,2011年~2013年5ml莎普爱思滴眼液销售单价维持在26元/支以上,价格略高于其他厂商的同类产品,且因生产成本较低,相应的毛利率较高。对比拟上市公司普华制药生产的同类产品苄达赖氨酸滴眼液,由于缺少市场推广投入,该产品销售单价维持在6元/支以内。同样成分的产品,售价相差4倍。

随着市场占有率的提高,莎普爱思在近年一直在加大广告投入力度。

根据莎普爱思药业近日公开数据,2014年至2017年1~9月对应的广告费用分别为2.1亿元、2.4亿元、2.6亿元、2.2亿元,分别占公司营业收入比重的27%、26%、26.84%、31.87%。与江中药业、葵花药业同行业横向比较,其广告占营业收入的比重都更高。

莎普爱思的解释是,公司产品较为单一,与其他多品种经营的上市公司相比,通过广告投入提高品牌知名度,弥补公司产品品种单一的不足。

相比之下,企业近三年的研发投入为1.03亿元,仅占广告费用的11%。莎普爱思认为,与同行业相比,公司的研发费用的投入合理。

史立臣认为,药品身份转换后,使用权由医生转移到患者手中。如果药品本身疗效不确切,患者自己使用很可能会耽误治疗。崔红平医生认为,莎普爱思的广告利用了老年人恐惧开刀的心理,过度宣传药物作用。

12月6日,在CFDA发布的公告中对莎普爱思提出要求,为防止误导消费者,该药品批准广告应严格按照说明书适应症中规定的文字表述,不得有超出说明书适应症的文字内容。

(编辑:daisongyang)

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